Шлифовка лазером со2 что это такое остовы известны для специалиста в данной области. В других миметиках лучших лазеров со23, как сахар, так и межнуклеозидные связи, то есть остов, нуклеотидных единиц, заменены новыми группами, хотя основания сохраняются для гибридизации с соответствующим целевым соединением - нуклеиновой узи аппарат philips ie3300 manual. Основание и годпредоставления сведения о государственнойрегистрации - при наличии Кадастровый условный лучший лазер со23 Площадь,га Стоимость по расчету на Революции, 7. Есауленко, lpg аппарат alliance cellu m60 Искры, дом N 65, литер Ж, этажность - 1, площадь общ. Media is too big.
IPL лазеры: функции и особенности
Изобретение относится к катионному липиду формулы I, улучшенной липидной композиции, содержащей катионный липид формулы I, и соответствующим способам применения. Также описаны нацеливающие липиды и специфичные липидные композиции, содержащие указанные нацеливающие липиды. Изобретение относится к области доставки терапевтических агентов с применением липидных частиц. Кроме того, настоящее изобретение направлено на создание способов получения этих композиций, а также способов внедрения нуклеиновых кислот внутрь клеток с применением указанных композиций, например, для лечения различных болезненных состояний. Эти нуклеиновые кислоты действуют посредством различных механизмов.
Эти двуцепочечные конструкции могут быть стабилизированы с помощью внедрения химически модифицированных нуклеотидных линкеров в пределах молекулы, например, фосфотиолатных групп. Однако эти химические модификации обеспечивают только ограниченную защиту от расщепления нуклеазами и могут снижать активность конструкции. Антисмысловые олигонуклеотиды и рибозимы также могут ингибировать трансляцию мРНК в белок. В случае антисмысловых конструкций, эти одноцепочечные дезоксирибонуклеиновые кислоты имеют последовательность, комплементарную последовательности мРНК целевого белка и могут связываться с мРНК путем Уотсон-Криковского спаривания оснований.
Вследствие этого, антисмысловые олигонуклеотиды имеют огромный потенциал для специфичного действия то есть подавления специфичного связанного с заболеванием белка. Антисмысловые цепи также могут влиять на клеточную активность, специфично гибридизируясь с хромосомной ДНК. В настоящее время осуществляется более тщательная клиническая оценка с участием человека нескольких антисмысловых лекарственных препаратов.
Иммуностимулирующие нуклеиновые кислоты включают дезоксирибонуклеиновые кислоты и рибонуклеиновые кислоты. В случае дезоксирибонуклеиновых кислот показано, что определенные последовательности или мотивы вызывают иммуностимуляцию у млекопитающих. Эти последовательности или мотивы включают СрО мотивы, пиримидин-богатые последовательности и палиндромные последовательности. Также сообщалось о некоторых иммуно- 1 стимулирующих последовательностях рибонуклеиновых кислот. Кроме того, также сообщалось о том, что двуцепочечные РНК являются иммуностимулирующими и, как полагают, осуществляют активацию посредством связывания с ТЬК Одна хорошо известная проблема при применении терапевтических нуклеиновых кислот связана со стабильностью фосфодиэфирной межнуклеотидной связи и чувствительностью этого линкера к нуклеазам.
Присутствие экзонуклеаз и эндонуклеаз в сыворотке приводит к быстрому расщеплению нуклеиновых кислот, содержащих фосфодиэфирные линкеры, и, следовательно, терапевтические нуклеиновые кислоты могут иметь очень короткие периоды полураспада в присутствии сыворотки или внутри клеток. Епсквоп, К. При разработке в настоящее время терапевтической нуклеиновой кислоты не применяют базовую фосфодиэфирную химическую связь, обнаруженную в природных нуклеиновых кислотах, вследствие этой и других известных проблем. Эта проблема была частично решена с помощью химических модификаций, которые снижают деградацию в сыворотке и внутри клетки.
Были предприняты и другие изменения. Однако ни одно из этих решений не было признано полностью удовлетворительным, и свободные ш у1уо терапевтические нуклеиновые кислоты до сих пор имеют очень ограниченную эффективность. У1аввоу, е! АсМ Эгид Эев. С целью улучшения эффективности исследователи также применяли переносящие системы на основе липидов для доставки химически модифицированных или немодифицированных терапевтических нуклеиновых кислот. Ке1 авторы ссылаются на применение анионных обычных липосом, чувствительных к рН липосом, иммунолипосом, фузогенных липосом и агрегатов катионных липидов с антисмысловыми. Несмотря на недавний прогресс, остается потребность в улучшенных композициях из липидов и терапевтических нуклеиновых кислот, пригодных для общего терапевтического применения.
Предпочтительно эти композиции должны инкапсулировать нуклеиновые кислоты с высокой эффективностью, иметь высокое соотношение лекарственное средство: липид, защищать инкапсулированную нуклеиновую кислоту от деградации и клиренса в сыворотке, быть пригодными для системной доставки и обеспечивать внутриклеточную доставку инкапсулированной нуклеиновой кислоты.
Настоящее изобретение направлено на создание таких композиций, способов получения композиций и способов применения композиций для внедрения нуклеиновых кислот в клетки, в том числе для лечения заболеваний. Настоящее изобретение направлено на создание новых катионных липидов, а также липидных частиц, их содержащих. Эти липидные частицы могут дополнительно содержать активный агент и быть применены в соответствии с относящимися к ним способами согласно изобретению для доставки активного агента в клетку.
Липиды по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько изомерных форм. Все такие изомерные формы этих соединений специально включены в настоящее изобретение. Соединения по настоящему изобретению могут также включать связи например, углерод-углеродные связи или заместители, которые могут ограничивать вращение по связям, например, ограничение вследствие присутствия двойной связи. Одной из особенностей изобретения является то, что оно направлено на создание улучшенных липидных композиций, содержащих катионный липид формулы I. Одной из особенностей изобретения является то, что оно направлено на получение улучшенных липидных композиций путем экструзии или способом поточного смешивания.
Одной из особенностей изобретения является то, что оно дополнительно направлено на создание способа введения улучшенных липидных композиций, содержащих конструкции на основе РНК, животным и оценки экспрессии целевого гена. С другой стороны, настоящее изобретение направлено на создание липидной частицы, содержащей липид по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях липидная частица дополнительно содержит нейтральный липид и липид, способный снижать агрегацию частиц. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения липид по настоящему изобретению является оптически чистым.
В дополнительном родственном варианте воплощения настоящее изобретение включает липидные частицы согласно изобретению, которые дополнительно содержат терапевтический агент. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения терапевтический агент является нуклеиновой кислотой. Еще в одном родственном варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую липидную частицу по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель. Настоящее изобретение дополнительно включает в других родственных вариантах воплощени, способ модуляции экспрессии целевого гена в клетке, способ, содержащий доставку в клетку липидной частицы или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Целевой ген может быть геном дикого типа. В другом варианте воплощения настоящего изобретения целевой ген содержит одну или несколько мутаций. В одном из вариантов воплощения способ включает специфичную модуляцию экспрессии целевого гена, содержащего одну или несколько мутаций. В другом варианте воплощения настоящего изобретения нуклеиновая кислота является плазмидой, которая кодирует полипептид или его функциональный вариант или фрагмент, таким образом, что экспрессия полипептида или его функционального варианта или фрагмента повышена.
В другом родственном варианте воплощения настоящее изобретение включает способ лечения заболевания или состояния, характеризующегося пониженной экспрессией полипептида в организме субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по настоящему изобретению, при этом терапевтический агент является плазмидой, которая кодирует полипептид или его функциональный вариант или фрагмент.
В дополнительном варианте воплощения настоящее изобретение включает способ индуцирования иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по настоящему изобретению, при этом терапевтический агент является иммуностимулирующим олигонуклеотидом. В определенных вариантах воплощения фармацевтическую композицию вводят пациенту в комбинации с вакциной или антигеном.
В родственном варианте воплощения настоящее изобретение включает вакцину, содержащую липидную частицу по настоящему изобретению и антиген, ассоциированный с заболеванием или патогеном. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения липидная частица содержит иммуностимулирующую нуклеиновую кислоту или олигонуклеотид. В одном из вариантов воплощения антиген является опухолевым антигеном. В другом варианте воплощения настоящего изобретения антиген является вирусным антигеном, бактериальным антигеном или паразитарным антигеном. Настоящее изобретение дополнительно включает способы получения липидных частиц и фармацевтических композиций по настоящему изобретению, а также наборы, полезные для получения этих липидных частиц и фармацевтических композиций.
Другой особенностью настоящего изобретения является то, что оно направлено на создание способа оценки композиции, включающей агент, например, терапевтический агент или диагностический агент, и липид по настоящему изобретению. На фиг. Мыши дикого типа, но не мыши, нокаутные по гену АроЕ, демонстрировали дозозависимое снижение содержания белка РУН. В этом документе описана улучшенная липидная композиция, которая может быть применена, например, в качестве агента доставки, например, агента на основе нуклеиновых кислот, такого как конструкции на основе РНК, в клетку или в организм субъекта.
Также в этом документе описаны способы введения улучшенных липидных композиций, содержащих конструкцию на основе РНК, животному, и в некоторых вариантах воплощения способы оценки экспрессии целевого гена. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения улучшенная липидная композиция включает нацеливающий липид например, нацеливающий липид, описанный в этом документе, такой как липид, содержащий ОаШЛе или фолат. Настоящее изобретение направлено на создание улучшенных липидных композиций, содержащих катионный липид формулы I, нейтральный липид, стирол и ПЭГ или липид, модифицированный ПЭГ, где формула I. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения липид является рацемической смесью.
В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения липид является хирально чистым, например одиночным изомером. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения липид обогащен одним изомером. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения стирол является холестиролом. Сои1то11ей Ре1еа5е. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения соотношение липидРНК составляет от по меньшей мере примерно 0,, по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , по меньшей мере примерно , до по меньшей мере примерно В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения соотношение липидРНК.
В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения соотношение липидРНК составляет от примерно 0, до примерно Одной из особенностей изобретения является то, что улучшенная липидная композиция также включает нацеливающий липид. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения липид направленного действия, включает множество остатков ОаШАс, например, два или три остатка ОаВДАс. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения липид в составе нацеливающего липида является 1,2-ди-О-гексадецил-8п-глицеридом то есть ДСГ. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения нацеливающий липид включает остаток ПЭГ например, остаток ПЭГ, имеющий молекулярную массу не менее чем примерно Да, такую как примерно , , Да или более , например, остаток направленного действия присоединен к липиду через остаток ПЭГ.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения нацеливающий липид содержит остаток фолата. В другом варианте воплощения настоящего изобретения нацеливающий липид содержащий остаток фолата, может включать соединение формулы V. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения линкерная группа содержит остаток. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения нацеливающий липид является соединением 2, 3, 4 или 5, представленным ниже:.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения нацеливающий липид включен в композицию, описанную в этом документе. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения липидная композиция также содержит антиоксидант например, ловушку радикалов. Антиоксидант может быть гидрофобным или гидрофильным например, липидорастворимым или водорастворимым. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения антиоксидант является фенольным соединением, например, бутилгидрокситолуолом, ресвератролом, коэнзимом или другим флавиноидом, или витамином, например, витамином Е или витамином С.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения рецептор липида направленного действия например, липида, содержащего ОаШАс является рецептором асиалогликопротеинов то есть А8ОРК. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения композиции согласно изобретению получены с применением способа экструзии или способа поточного смешивания. Способ экструзии также называемый способом с предварительным формированием или способ серийного производства является способом, при котором сперва получают пустые липосомы то есть без нуклеиновой кислоты , после чего добавляют нуклеиновую кислоту к пустым липосомам. Экструзия липосомных композиций через мелкопористую поликарбонатную мембрану или асимметрическую керамическую мембрану приводит к относительно четко определенному распределению по размерам.
В типичном случае, суспензия циркулирует через мембрану один или несколько раз, до достижения требуемого распределения липосомных комплексов по размеру. Липосомы могут быть экструдированы через последовательные мембраны с уменьшающимся размером пор для достижения постепенного уменьшения размера липосом. В некоторых случаях, формирующиеся липидонуклеиновые кислотные композиции могут быть применены без разделения по размерам. Способ поточного смешивания является способом, при котором как липиды, так и нуклеиновая кислота добавляются в смесительную камеру параллельно. Смесительная камера может являться простым тройниковым соединителем или любой другой смесительной камерой, известной специалистам в данной области.
При этом понимается, что композиции согласно изобретению могут быть получены любыми другими способами, известными всем специалистам в данной области. В дополнительном варианте воплощения представительные композиции, содержащие соединение. В одном из вариантов воплощения специфичные композиции, содержащие соединение формулы I, описаны следующим образом:. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения композиции согласно изобретению дополнительно содержат аполипопротеин. При использовании в этом документе термин аполипопротеин или липопротеин означает аполипопротеины, известные специалисту в данной области, и их варианты и фрагменты, и агонисты, аналоги аполипопротеинов или их фрагменты, описанные ниже.
Акции отделов
Приложение N 1 к постановлению администрации города Сочи от Состав подлежащего приватизации имущественного комплекса муниципального унитарного предприятия города Сочи "Спецавтохозяйство по уборке города". Адрес местоположение , назначение, краткая характеристика с указанием наличия обременения аренда,залог и т. Основание и годпредоставления сведения о государственнойрегистрации - при наличии. Стоимость по расчету на Наименование, назначение, краткая характеристика, адрес местоположение , литер, площадь, этажность, подземная этажность для помещений - этаж, номер на этаже, площадь с указанием наличия обременения аренда, залог и т.
Лазерное удаление рубцов и шрамов
The site of the Media Sphera Publishers contains materials intended solely for healthcare professionals. By closing this message, you confirm that you are a certified medical professional or a student of a medical educational institution. Scientometric analysis of evidence-based studies of physical methods of post-acne scar correction. DOI: Kurganskaya IG. Problems of Balneology, Physiotherapy and Exercise Therapy.
Написать комментарий